Болезнь Виллебранда

Цели лечения: Остановить развившееся кровотечение или кровоизлияние либо уменьшить частоту кровотечений, улучшить качество жизни путем повышения концентрации или замещения недостающих факторов свертывания крови.
Лечение может быть:
· по требованию при остром кровотечении;
· в профилактическом режиме.
Режим профилактического лечения пациентам с болезнью Виллебранда назначается реже, чем пациентам с гемофилией. В настоящее время отсутствуют результаты крупноцентровых исследований, которые бы оценили все риски и пользу данного режима терапии (уровень доказательности С). Однако при рецидивирующих кровоизлияниях в суставы или желудочно-кишечных кровотечениях профилактический режим может стать оптимальным методом лечения пациентов с БВ.
Тактика лечения:
Немедикаментозное лечение:
Режим: общеохранительный, избегать травм.
Диета: № 15 (корректируется при наличии осложнений и/или сопутствующй патологии).
Медикаментозное лечение:
Показанием к проведению терапии пациента с болезнью Виллебранда являются следующие клинические ситуации:
· спонтанное кровотечение;
· хирургическое вмешательство;
· рецидивирующие кровотечения, снижающие качество жизни.
В зависимости от типа БВ можно выбрать разные терапевтические подходы.

Тип заболевания Препарат выбора Альтернативные методы и дополнительное лечение
I Десмопрессина ацетат Антифибринолитические средства,
эстрогены, концентрат vWF/FVIII
IIA Концентрат
vWF/FVIII
Антифибринолитические средства, эстрогены
IIB Концентрат
vWF/FVIII
IIM Концентрат
vWF/FVIII
IIN Концентрат
vWF/FVIII
III Концентрат
vWF/FVIII
Концентрат vWF/FVIII или
тромбоконцентрат

Лечение кровотечений при болезни Виллебранда десмопрессином.
Десмопрессина ацетат (DDAVP) — синтетический аналог вазопрессина
(антидиуретического гормона) с модификациями, направленными на снижение
прессорной (вызывающей повышение артериального давления) активности вазопрессина. DDAVP повышает концентрацию VWF и активность FVIII у здоровых лиц, у больных с легкой или умеренной формой БВ и у больных с легкой формой гемофилии А. DDAVP вызывает высвобождение VWF и FVIII из эндотелиальных клеток.
Показания к назначению десмопрессина – легкие формы БВ типов I и II ,за исключением IIВ типа ( уровень убедительности доказательств А).
При БВ типа III отсутствует VWF, который мог бы высвободиться в ответ на DDAVP, а при более тяжелых формах БВ типа II качественный дефект фактора не может бытькомпенсирован дополнительным высвобождением дефектных молекул VWF.
Поскольку у разных пациентов ответ на DDAVP может различаться, пациенту следуетввести пробную дозу DDAVP в отсутствие кровотечения. Если у пациента наблюдаетсяожидаемое повышение концентрации VWF, в будущем при кровотечениях у этогопациента можно использовать DDAVP .
Оценка ответа на введение десмопрессина:
· полный ответ – уровень VWF:RCo и FVIII увеличиваются до уровня 50 МЕ/дл или превосходят его.
· частичный ответ – уровни VWF:RCo и FVIII увеличиваются минимум в 3 раза относительно исходного значения, но их уровень приэтом остается ниже 50 МЕ/дл.

· недостаточный ответ – все остальные случаи.
Лабораторное исследование (определение уровни VWF:RCo и FVIII) для оценки эффективности должно осуществляться до введения десмопрессина и через 30 минут, 2 и 4 часа после введения препарата.
Нежелательные явления DDAVP:
· транзиторная тахикардия;
· головная боль (обычно выражена умеренно);
· гипонатриемия;
· задержка жидкости (вследствие антидиуретического эффекта DDAVP).
Повторное введение DDAVP в течение 48 ч вызывает истощение запасов vWF и
может привести к тахифилаксии (снижению ответа на лечение) и отсутствию адекватного ответа при последующем назначении DDAVP. При необходимости длительного лечения рекомендован переход на использование концентратов vWF/FVIII.
DDAVP следует применять с осторожностью у пациентов, имеющих в анамнезе
гипертоническую болезнь, бронхиальную астму, тиреотоксикоз, хронический нефрит.
Протокол введения десмопрессина:
Десмопрессин вводится медленно в/в капельнов дозе 0,3 мкг/кг, в 50 мл
физиологического раствора в течение 30 минут. Инъекции повторяют через 12 – 24ч, однако после 3 – 4 введения лечебный эффект снижается. Повторное лечение проводится через 7- 10 дней. Препарат (неразведенный) может назначаться в виде подкожных инъекций или интраназально в виде.
Заместительная терапия концентратами VWF/FVIII.
КонцентратыVWF/FVIII показаны при БВ типаIII, типаIIB (поскольку использованиеDDAVP может вызвать транзиторную тромбоцитопению), а также всем пациентам с БВтипаI иII, у которых отсутствует ответ или имеются противопоказания к назначениюDDAVP.
Предпочтения должны отдаваться препаратам, имеющим следующие характеристики:
· не должны содержать фактор VIII в концентрации, превышающей концентрацию фактора Виллебранда, т.к. создание избыточной активности фактора VIII в крови больных с БВ в сравнении с активностью фактора Виллебранда может привести к развитию тромбозов, опасных для жизни;
· необходимо учитывать соотношение между VWFR:Co и FVIII:C приопределении дозы, необходимой для введения;
· препараты, которые содержат высокомолекулярные мультимеры VWF, имеют сравнительно более выраженные гемостатические свойства;
· должны обладать высокой вирусной безопасностью.
Дозу концентратов факторов плазматического фактора VIII + фактора Виллебранда, предназначенного для лечения БВ, необходимо рассчитывать на основании VWF:RСo активности, которая должна быть указана в инструкции производителя.
Восстановление по VWF:RCo у взрослых должно быть приблизительно 1,5–2% на
инфузированную МЕ VWF:RCo/кг массы тела. Привведение дозы 50 МЕ/кг следует ожидать увеличение VWF:RCo в диапазоне 75 – 100 %. Таким образом, доза 50-60 МЕ VWF:RCo/кг массы тела рекомендована пациентам с низкой базовой активностью VWF:RCo. У детей уровень восстановления может быть ниже в силу физиологических особенностей.
В целом, период полужизниVWF:RCo должен быть равен периоду полужизни FVIII:C в связи с этим концентратыVWF/FVIII назначаются каждые 12-24 часа при хирургических вмешательствах и идентичных состояниях.
Гормоны.
У женщин при введении эстрогенов повышаются FVIII:C и vWF:RCo и для контроля умеренно выраженных меноррагий может оказаться достаточным применения содержащих эстроген и прогестерон оральных контрацептивов, влагалищных колец или внутриматочных спиралей, высвобождающих эти гормоны (УД – В). Гормоны можно назначать длительно для уменьшения длительности и обильности менструальных выделений. .

Антифибринолитические средства.
ε-аминокапроновая кислота (АКК) и транексамовая кислота предотвращают лизис
образовавших сгустков, связываясь с активными участками плазминогена, что
препятствует его взаимодействию с фибрином и проникновению в формирующийся тромб. Антифибринолитические средства часто применяют, местно или системно, для купирования кровотечений со слизистых полости рта, носовых кровотечений,кровотечений после удаления зубов и меноррагий (УД – В). Антифибринолитические средства можно комбинировать с DDAVP или концентратами факторов свертывания крови.
Местное лечение.
При легких формах БВ, когда DDAVP не может быть использован, и особенно в
стоматологии (например, при удалении зуба) можно использовать местные гемостатическиесредства, такие как фибриновый клей отдельно или в сочетании с ε-АКК. ( УД – С)
Тактика гемостатической терапии при кровотечении из слизистых носовой и
ротовой полости.
Кровотечение из слизистых ротовой и носовой полости чаще наблюдается у молодых пациентов с болезнью Виллебранда. Для остановки кровотечения назначается транексамовая кислота перорально или местно. При кровотечении из слизистых полости рта полоскания с транексамовойкислотой могут быть эффективны. Если на фоне терапии транексамовой кислотой неудается достигнуть эффекта, то назначается DDAVP или концентраты vWF/FVIII.
Во время кровотечений из полости носа фактор свертывания крови vWF/VIII
вводят в дозе 40 — 50МЕ vWF /кг каждые 12 — 24ч в течение 2 –3 дней. Длительные или рецидивирующие носовые кровотечения могут потребовать местной терапии, например прижигания слизистой носа или лазерной терапии, и лечения транексамовой кислотой продолжительное время. Лечение десневых кровотечений осуществляется по той жесхеме, что и при носовых кровотечениях.
Тактика гемостатической терапии при удалении зуба .
· Неосложненное удаление одного зуба может быть проведено под региональной анестезией и под прикрытием транексамовой кислоты.
· При осложненных экстракциях показано назначение концентратов VWF/FVIII, чаще всего достаточно одного введения. Транексамовая кислота назначается на 5-7дней.
· При множественном удалении зубов, наличие острого воспаления в окружающихтканях гемостатическая терапия в течение первых трех дней после удаления проводится ежедневно. Местная анестезия не противопоказана. Общее обезболивание проводится с применением внутривенного наркоза и назначается по показаниям.
· Быстрая остановка кровотечения достигается посредством введения концентратаVWF/VIII за 1ч до удаления зуба. Объем гемостатической терапии можеткоррегироваться в зависимости от конкретной клинической ситуации: характерапатологического процесса в области удаленного зуба, объема оперативноговмешательства. При атравматичном удалении одиночных подвижных зубов иотсутствии послеоперационного кровотечения число введений концентратаVWF/VIII может быть сокращено.
· В послеоперационном периоде осмотр больного стоматологом осуществляется попоказаниям. Применение местных гемостатических, тампонада лунки являютсяметодом выбора.

· Сопроводительная терапия назначается совместно со стоматологом и/или челюстно-лицевым хирургом по показаниям.
Тактика гемостатической терапии при меноррагиях .
При лечение меноррагий у женщин с БВ могут быть использованы:
· Транексамовая кислота;
· DDAVP;
· Концентраты vWF/FVIII;
· Оральные комбинированные контрацептивы (КОК).
Транексамовая кислота снижает риск кровопотери во время менструации примерно на 50%, назначается только на время менструации, в некоторых случаях только на первые дни. Если транексамовая кислота и КОК неэффективны, возможно, назначение DDAVP или концентратов vWF/FVIII на время менструации. DDAVP назначается максимум на 3 дня в связи с риском задержки жидкости. Маточные кровотечения продолжительностью больше 7 суток являются показанием для заместительной гемостатической терапии. С этой целью вводят фактор свертывания крови vWF/VIII в дозе 40 -50 МЕ vWF /кг через 24ч в течение 2 – 4 дней в зависимости от интенсивности кровотечения.
Пероральные контрацептивы используются для купирования меноррагий по стандартным схемам, применяемым в гинекологии.
Тактика гемостатической терапии при кровотечении из желудочно-кишечного тракта .
Особое внимание требуется при лечении желудочно-кишечных кровотечений. При ангиодисплазии, которая выявляется у 1,1%-6,5% больных, проведение локальных гемостатических процедур, таких как электрокоагуляция, лазерная фотокоагуляция, склеротерапия, ангиография с эмболизацией не всегда эффективно.
При синдроме Heyde хирургическая коррекция аортальных клапанов приводит к нормализации кровотока, сохранению мультимерной композиции фактора Виллебранда и купированию кровотечений. При рецидивирующих кровотечениях из ЖКТ гемостатическая терапия назначается в профилактическом режиме. Вторичная профилактика концентратами VWF/FVIII осуществляется в дозе до 40 МЕ VWF:RCo/кг 2-3 раза в неделю, в комбинации с транексамовой кислотой на короткий или продолжительный период. Лечение пациентов проводится совместно с гастроэнтерологом и назначением противоязвенной терапии.
Медикаментозное лечение, оказываемое на амбулаторном уровне:
Перечень основных лекарственных средств с указанием формы выпуска (имеющих 100% вероятность применения):
Препараты, получаемые из крови, плазмозаменяющие средства и средства для парентерального питания (Препараты, получаемые из крови)
· фактор свертывания крови VIII + Виллебранда, лиофилизат для приготовления раствора для внутривенного введения.
Перечень дополнительных лекарственных средств с указанием формы выпуска (имеющих менее 100% вероятность применения) :
Антифибринолитические препараты и гемостатические препараты:
· транексамовая кислота, для инъекций 10%;
или
· транексамовая кислота;
или
· аминокапроновая кислота для инфузии 5%.
Антианемические лекарственные средства:
· железа сульфат.
Гормоны гипофиза, гипоталамуса и их аналоги:
· десмопрессин, 4мкг/мл, спрей назальный 150 мкг доза.
Медикаментозное лечение, оказываемое на стационарном уровне:
Перечень основных лекарственных средств с указанием формы выпуска (имеющих 100% вероятность применения) :

Препараты, получаемые из крови, плазмозаменяющие средства и средства для парентерального питания (Препараты, получаемые из крови)
· фактор свертывания крови VIII, лиофилизат для внутривенного введения.
Антифибринолитические препараты и гемостатические препараты:
· транексамовая кислота, для инъекций 10%;
или
· аминокапроновая кислота, для инфузии 5%.
Антианемические лекарственные средства:
· железа сульфат;
или
· железа (III) гидроксид сахарозный комплекс для внутривенного введения.
Контрацептивы:
· этинилэстрадиол + гестоден покрытые оболочкой, 15,4+61,8 мкг, 20+100 мкг, 30+50 мкг; 20+75 мкг.
Другие виды лечения:
Другие виды лечения, оказываемые на амбулаторном уровне :
Все пациенты с боленью Виллебранда должны быть вакцинированы против гепатитов в детском возрасте и при отрицательных результатах лабораторных тестов во взрослом (ИФА, ПЦР) на гепатиты. Вакцины предпочтительно вводить подкожно.
Объем медициской помощи при других видах амбулаторноголечения определяется тем профилем протоколов диагностики и лечения, согласно которому было осуществлено обращение пациента. Коррекция гемостаза проводится в соответствии с настоящим протоколом.
Другие виды лечения, оказываемые на стационарном уровне:
Объем медициской помощи при других видах стационарного лечения определяется профилем протоколов диагностики и лечения, согласно которому произведена госпитализация. Коррекция гемостаза проводится в соответствии с настоящим протоколом.
Другие виды лечения, оказываемые на этапе скорой медицинской помощи:
Объем медицинской помощи определяется алгоритмами и протоколами диагностики и лечения того состояния, по поводу которого потребовалось оказание скорой медицинской помощи. Коррекция гемостаза проводится в соответствии с настоящим протоколом в разделе «лечение по требованию». Госпитализация больного с кровотечением должна осуществляться незамедлительно в ближайший многопрофильный стационар.
Гематологическая помощь должна быть привлечена в виде консультации и/или санитарной авиации по принципу «вызов помощи на себя» с дальнейшим определением тактики ведения пациента. При оказании помощи допускается использование лекарственных средств «факторов свертывания крови», которые находятся у пациента, предназначенными для амбулаторного введения из средств республиканского бюджета. При введении использовании факторов свертывания крови пациента нужно руководствоваться настоящим протоколом и инструкцией к препарату, особо обращая внимание на соответствие условиям хранения лекарственного средства.
Особенности лечебной тактики у беременных
Наблюдение пациентки с болезнью Виллебранда и родоразрешение должно осуществляться в лечебных учреждениях, имеющих опыт ведения осложненных родов и консультанта-гематолога, специализированного в области гемостаза.
В большинстве случаев беременность и роды у пациенток с болезнью Виллебранда протекают без осложнений и даже оказывают благоприятное воздействие на клиническое течение заболевания.
При лечении беременных женщин с БВ необходимо знать как тип БВ, так и FVIII:C и VWF:RCo в плазме крови, который определяется в сроке 28 – 30 недель беременности.

· При легких и среднетяжелых формах ( тип I, тип II ) концентрация VWF в плазме крови обычно возрастает к III триместру беременности, в некоторых случаях до нормальных значений, и на этом этапе зачастую отсутствует необходимость проведения гемостатической терапии.
· При тяжелых формах (тип I,тип II,тип III) активность vWF во время беременности возрастает недостаточно. При необходимости гемостатической терапии при этих типах БВ следует использовать концентраты, содержащие vWF . Доза концентрата определяется в зависимости от уровня фактора FVIII:C.
· Оптимальный уровень FVIII:C и VWF:RC на момент родов и в последующие 5 дней должен быть не менее 50МЕ/дл. Эти показатели являются приемлемыми для безопасного проведения эпидуральной анестезии, кесарева сечения.
· У женщин с БВ повышен риск первичного и вторичного послеродового кровотечения, поскольку повышенная концентрация vWF в плазме крови снижается сразу же после родов. Риск более высок у женщин с БВ типа 2 по сравнению с женщинами с более распространенным типом БВ – типом 1.
· После родов концентрацию vWF у всех женщин с БВ необходимо определять неоднократно в течение, по крайней мере 2–3 недель. Значительное снижение концентрации vWF вскоре после родоразрешения может служить показанием к применению DDAVP.
· Выбор сроков и методов родоразрешения по стандартным акушерским показаниям. Выписка пациенток из стационара должна производиться не ранее седьмых суток после родов (самопроизвольных) и в среднем на десятые сутки после кесарева сечения.
Поскольку БВ в большинстве случаев наследуется по аутосомно-доминантному типу, заболевание могут наследовать дети обоих полов. Тем не менее, дородовую диагностику БВ у новорожденных обычно не проводят, поскольку риск развития кровотечений в большинстве случаев невелик.
Тяжелую форму (тип III) БВ можно диагностировать сразу же после рождения по образцу пуповинной крови, однако более легкие формы БВ диагностировать у новорожденного практически невозможно, поскольку после рождения концентрация VWF значительно повышается. Поэтому обследование ребенка следует отложить на несколько месяцев
Хирургическое вмешательство:
Хирургическое вмешательство, оказываемое в амбулаторных условиях:
Малоинвазивные хирургические вмешательства, включая стоматологические (удаление 1-2 зубов) могут осуществляться амбулаторно после консультации врача-гематолога, указывающего регламент заместительной терапии (уровень доказательности С) в соответствии с настоящим протоколом.
Хирургическое вмешательство, оказываемое в стационарных условиях:
Хирургическое вмешательство должно проводитьсяв многопрофильных лечебных учреждениях, имеющих лабораторную службу, которая обладает техническим и кадровым потенциалом круглосуточного исследования системы гемостаза с определением активности факторов свертывания,VWF, ингибирующих антител; анестезиолога, имеющего опыт лечения больных с нарушениями свертывания крови; гематолога (УД – С).
При проведении обширного хирургического вмешательства (гистерэктомия, простатэктомия, открытая холецистэктомия) уровеньVWF:RCo и FVIII должен быть не менее 100 МЕ/дл в плазме больного. Инициальная доза препарта составляет 40-60 МЕ/кг, далее поддерживающая – 20-40 МЕ/кг каждые 8-12 часов. В последующие 7-10 дней уровеньVWF:RCo и FVIII необходимо поддерживать в пределах 50 МЕ/дл (уровень доказательности В): введением препаратов каждые 12-24 часа, через 48 часов заместительная терапия проводится один раз в сутки на протяжении послеоперационной недели.
Во избежании тромботических осложнений нельзя допускать увеличения VWF:RCo более 200 МЕ/дл и FVIII- выше 250 МЕ/дл.
Для реализации небольшого оперативного вмешательства (лапароскопические операции, биопсии, осложненные экстракции зубов, установка центрального катетера) необходимо достичь уровня VWF:RCo и FVIII более 50 МЕ/дл в плазме больного (препарат вводится из расчета 30-50 МЕ/кг веса больного, поддерживающая доза- 20-40 МЕ/кг каждые 12 часов на протяжении 2х суток). После чего поддерживается на протяжении 5 дней уровень VWF:RCo иFVIII около 50 МЕ/дл (УД – В).
Транексамовая кислота в дозе 10 мг/кг в/в за 30 минут до операции или 20-25
мг/кг перорально за 2 часа до операции. Далее-транексамовую кислоту назначают каждые 6-8 часов на протяжении 5-7 дней.
Индикаторы эффективности лечения:
Индикаторами эффективности лечения является снижение частоты или отсутствие геморрагического синдрома, сохранение качества жизни.
Критерии ответа на терапию:
· достижение индикаторов эффективности терапии.

Препараты (действующие вещества), применяющиеся при лечении

Аминокапроновая кислота (Aminocaproic acid)

Гестоден (Gestodene)

Десмопрессин (Desmopressin)

Железа (III) гидроксид сахарозный комплекс (Ferric (III) hydroxide sacharose complex)

Железа сульфат (Ferric sulfate)

Транексамовая кислота (Tranexamic acid)

Фактор Виллебранда (Willebrand factor)

Фактор свертывания крови VIII (Coagulation Factor VIII)

Этинилэстрадиол (Ethinylestradiol)

Что такое болезнь Виллебранда?

Болезнь Виллебранда (БВ) является распространенным наследственным нарушением свертываемости крови, затрагивающим мужчин и женщин в равной степени, но на женщин может оказать непропорционально большое влияние из-за проблем с менструацией и родами.

Существует три основных типа БВ (БВ тип 1, БФВ тип 2 и БВ тип 3), каждый с различной степенью серьезности и типами наследования. В отличие от гемофилии, которая характеризуется кровотечением в суставах, болезнь Виллебранда обычно характеризуется кожно-слизистым кровотечением. БВ вызван дефектом или дефицитом фактора фон Виллебранда (англ. von Willebrand factor, VWF), большого белка, состоящего из нескольких субъединиц.

VWF связывается с фактором свертывания VIII в кровообращении и защищает его от разрушения. VWF также помогает тромбоцитам связываться с внутренней частью поврежденных кровеносных сосудов. Это приводит к образованию стабильного сгустка крови, который закупоривает поврежденный кровеносный сосуд и останавливает кровотечение. Если VWF недостаточно, или он неисправен, у человека могут возникнуть проблемы с образованием тромба.

У большинства больных людей относительно легкая форма заболевания, БВ 1 типа, и не диагностируется до зрелого возраста. Небольшой процент этих людей может иметь длительное кровотечение в младенчестве или в раннем детстве. Симптомы могут включать кровотечение из носа, кровотечение из десен и легкие кровоподтеки. У женщин с БВ часто возникают тяжелые менструации. Пострадавшие женщины легко поддаются кровотечению после травмы, родов и/или хирургического вмешательства. Кровотечение из желудка и кишечника может возникнуть, но встречается реже.

БВ был впервые описан в медицинской литературе в 1926 году доктором Эриком Адольфом фон Виллебрандом, который дифференцировал расстройство от классической гемофилии. В дополнение к генетической форме, болезнь Виллебранда может быть приобретен в течение жизни, часто в связи с отдельным основным заболеванием.

Прогноз лечения и осложнения: когда присваивают инвалидность

Что касается I и II форм заболевания, прогноз благоприятный. Отмечено, что после периода полового созревания симптомы уменьшаются.

Инвалидность пациентам с болезнью Виллебранда присваивается только в случаях тяжёлых форм, когда содержание VIII фактора в крови составляет менее 5%. В этом случае люди редко доживают до 30 лет.

Однако возможен и летальный исход — когда пациент страдает III формой патологии и во время обильного кровотечения не имеет доступа к квалифицированной медицинской помощи.

Осложнения заболевания включают:

  • тяжёлую постгеморрагическую анемию;
  • обильные кровотечения;
  • гемморагический инсульт.

В основном эти осложнения возникают после операций.

Полностью вылечить болезнь Виллебранда нельзя, возможна лишь терапия или профилактика её проявлений.

Профилактика

Поскольку патология является следствием генетического нарушения, предотвратить её не представляется возможным.

При наличии заболевания нужно соблюдать следующие меры предосторожности:

  • избегать травм;
  • не принимать препараты, разжижающие кровь;
  • принимать все прописанные врачом лекарства;
  • своевременно обращаться в больницу для диагностики и профилактических осмотров.

Болезнь фон Виллебранда хоть и является малораспространённой патологией, но она довольно опасна и может привести к летальному исходу. Заболевание коварно тем, что его симптомы могут на первых порах никак не проявляться. При этой патологии важны два момента — вовремя диагностировать болезнь и после непрерывно наблюдать за её течением, проводя все возможные меры профилактики.

  • Анна Безрукова

Здравствуйте! Меня зовут Анна. Мне 33 года. По образованию я управленец и педагог.

Симптомы

Симптоматика заболевания крайне многообразна: от незначительных эпизодических кровотечений до массивных, изнуряющих, приводящих к выраженной кровопотере.

Чаще повышенная кровоточивость отмечается в детском возрасте, снижаясь по мере взросления, в последующем наблюдается чередование обострений и ремиссий.

Подкожные гематомы, появляющиеся спонтанно – симптом болезни Виллебранда

Признаки, характерные для болезни Виллебранда:

  • кровоточивость более 15 минут после незначительных ранений или спонтанно рецидивирующая кровоточивость спустя 7 суток и более после травмы;
  • тяжелые, длительные или спонтанно возобновляющиеся кровотечения после незначительных хирургических вмешательств, экстракции зубов;
  • подкожные гематомы, появляющиеся после незначительных травмирующих воздействий или самопроизвольно;
  • геморрагическая сыпь на коже;
  • спонтанные носовые кровотечения длительностью более 10 минут или требующие в силу интенсивности медицинского вмешательства;
  • кровь в испражнениях при отсутствии патологии ЖКТ, способной спровоцировать развитие желудочно-кишечных кровотечений;
  • тяжелая анемия;
  • интенсивные, длительные менструации.

У женщин при болезни Виллебранда наблюдаются длительные, интенсивные менструации Около 2/3 пациентов страдают болезнью Виллебранда в легкой форме, у большинства из них симптомы отсутствуют. Приблизительно 30% болеют в тяжелой и среднетяжелой формах.

Причины болезни Виллебранда

Большинство случаев болезни Виллебранда вызваны мутациями гена VWF. При БВ 1 типа и большинстве форм 2 типа мутация наследуется как аутосомно-доминантный признак. В некоторых случаях мутация происходит случайным образом без причины (спонтанно) без предшествующего семейного анамнеза (т.е. новой мутации). БВ 3 типа и некоторые случаи БВ 2 типа наследуются как аутосомно-рецессивный признак.

Генетические заболевания определяются сочетанием генов для определенного признака, которые находятся на хромосомах, полученных от отца и матери. Доминантные генетические нарушения возникают, когда для появления заболевания необходима только одна копия ненормального гена. Аномальный ген может быть унаследован от любого из родителей или быть результатом новой мутации (изменения гена) у больного. Риск передачи ненормального гена от больного родителя к потомству составляет 50% при каждой беременности, независимо от пола ребенка.

Рецессивные генетические нарушения возникают, когда человек наследует один и тот же аномальный ген по одному признаку от каждого родителя. Если человек получает один нормальный ген и один ген заболевания, человек будет носителем заболевания, но обычно не проявлять симптомов. Риск для двух родителей-носителей, передать оба дефектных гена и, следовательно, зачать больного ребенка, составляет 25% с каждой беременностью. Риск зачать ребенка-носителя как и родители, составляет 50% с каждой беременностью. Вероятность для ребенка получить нормальные гены от обоих родителей и быть генетически нормальным для этой конкретной черты составляет 25%. Риск одинаков для мужчин и женщин.

Ученные определили, что ген VWF расположен на коротком плече (p) хромосомы 12 (12p13). Хромосомы присутствуют в ядре клеток и несут генетическую информацию каждого человека. Клетки человеческого тела обычно имеют 46 хромосом. Пары человеческих хромосом пронумерованы от 1 до 22, а половые хромосомы обозначены X и Y. У мужчин есть одна Х и одна Y-хромосома, а у женщин две Х-хромосомы. Каждая хромосома имеет короткое плечо, обозначенное «p», и длинное плечо, обозначенное «q». Хромосомы далее подразделяются на множество пронумерованных полос. Например, «хромосома 12p13» относится к полосе 13 на коротком плече хромосомы 12. Пронумерованные полосы указывают местоположение тысяч генов, присутствующих в каждой хромосоме.

Ген фактора VWF является единственным геном, идентифицированным как вызывающий болезнь Виллебранда (БВ). Ген VWF регулирует (кодирует) фактора фон Виллебранда. Мутации в этом гене приводят к низким уровням VWF фактора, который является дефектным и не функционирует должным образом. Как уже упоминалось выше, фактора фон Виллебранда выполняет две основные функции в организме. Он несет и защищает фактор VIII, предотвращая его расщепление (метаболизм) до места повреждения, и помогает тромбоцитам прилипать к кровеносным сосудам. Дефектный VWF фактор не может действовать как клей для удержания тромбоцитов в месте повреждения кровеносного сосуда. Следовательно, тромбоциты не прилипают к стенке кровеносного сосуда, и сгусток крови разрушается преждевременно. В некоторых случаях дефицит или дефект фактора фон Виллебранда приводят к низким уровням фактора VIII в крови, что приводит к аномальному образованию сгустков крови.

Несмотря на успехи, достигнутые в последние годы в отношении БВ, основные механизмы и генетика БВ 1 типа до конца не изучены. 1 тип БВ связан с переменной экспрессивностью и сниженной пенетрантностью среди членов семьи. Переменная экспрессивность относится к расстройствам, при которых степень тяжести от одного человека к другому может значительно различаться даже среди членов одной семьи. Пониженная пенетрантность означает, что у некоторых людей, унаследовавших дефектный ген для расстройства, не будут развиваться все симптомы.

Кроме того, только приблизительно 50-60% людей с БВ 1 типа имеют идентифицируемую мутацию гена фактора VWF. Даже в случаях, когда идентифицирована генная мутация, путаница все еще существует, потому что точная связь между мутациями гена фактора VWF, остаточными уровнями фактора VWF и общим риском кровотечения у людей с заболеванием 1 типа неясна.

Некоторая путаница вокруг болезни Виллебранда 1 типа проистекает из того факта, что люди в общей популяции имеют различные уровни фактора VWF в крови. В целом, при многих расстройствах количество остаточной активности белка часто коррелирует с тяжестью заболевания (например, незначительная или нулевая активность белка приводит к тяжелому заболеванию). Тем не менее, исследователи отметили, что многие люди в общей популяции имеют умеренно низкий уровень VWF, но у них не развиваются симптомы БВ. Это говорит о том, что дополнительные генетические и экологические факторы, вероятно, играют роль в развитии и тяжести БВ. Например, люди с группой крови 0 имеют более низкие уровни фактора VWF, чем люди с другими группами крови.

Из-за различий в уровнях VWF среди населения, трудно установить, что является «низким», а что «нормальным». Обычно считается, что нормальный диапазон VWF в крови составляет 50-200 МЕ/дл. Люди с очень низкими уровнями (например, <20 МЕ/дл), очень вероятно, имеют идентифицируемую мутацию гена фактора VWF, тяжелые симптомы кровотечения и положительную семейную историю расстройства. У этих людей может быть диагностирована БВ 1 типа. Тем не менее, люди с уровнями VWF между 30-50 МЕ/дл, что технически ниже нормы, представляют значительную проблему в отношении диагностики и определения.

Во многих случаях 1 тип БВ можно рассматривать как сложное генетическое заболевание, при котором множество факторов, как генетических, так и экологических, играют определенную роль в развитии заболевания. Генетические факторы, связанные с 1 типом БВ, могут включать факторы, не связанные с VWF. Необходимы дополнительные исследования, чтобы полностью понять сложные, лежащие в основе механизмы, которые в конечном итоге вызывают БВ типа 1, и помочь установить четкое, универсальное определение расстройства. До этого времени в медицинской литературе могут сохраняться разногласия относительно того, следует ли классифицировать лиц с умеренно низким уровнем фактора VWF и без симптомов как имеющих болезнь или имеющих фактор риска развития БВ или вообще не имеющих заболевание.

Затронутые группы населения

Болезнь Виллебранда (БВ) является распространенным наследственным нарушением свертываемости крови. Он поражает мужчин и женщин в равных количествах, хотя чаще диагностируется у женщин, потому что у женщин чаще встречаются симптомы (например, сильное менструальное кровотечение и кровотечение после родов). БВ может быть диагностирован в любом возрасте и у людей любой расы или этнической принадлежности.

По оценкам, заболевание поражает 1% населения. Тем не менее, распространенность симптоматического БВ оценивается в 23-110 на 1000000 в общей популяции. Распространенность БВ в медицинской литературе варьируется, поскольку для определения лиц, страдающих этим расстройством, используются разные критерии. Например, как указано выше, некоторые медицинские источники приравнивают низкий уровень VWF к наличию БВ, в то время как другие источники считают это фактором риска развития расстройства. Кроме того, некоторые случаи болезни Виллебранда остаются не диагностированными или неправильно диагностируются. Следовательно, трудно определить истинную частоту БВ среди населения в целом. Несмотря на это, все формы БВ типа 2 являются редкими расстройствами. БВ типа 3 встречается крайне редко, по оценкам, примерно у 1 из 250 000-1 000 000 человек в общей популяции.

Диагностика

Диагноз ставится на основании показателей системы гемостаза:

  • удлиненное время кровотечения (при I типе у некоторых пациентов показатель в пределах нормы);
  • активированное частичное тромбопластиновое время (АЧТВ) (нормальное или удлиненное);
  • значительное изменение показателей ристоцетин-индуцированной агрегации тромбоцитов;
  • изменение уровня фактора Виллебранда в плазме крови и баланса его мультимеров в зависимости от типа болезни;
  • изменение уровня антигена фактора фон Виллебранда в крови;
  • нормальные показатели времени свертывания крови (за исключением III типа болезни).

Общий и биохимический анализы крови не показывают характерных изменений, в редких случаях отмечается пониженное содержание железа, вплоть до анемии.

Для диагностики болезни Виллебранда необходимо узнать уровень и активность фактора фон Виллебранда (vWF) в крови пациента

Помимо исследования гемостаза, показаны инструментальные методы обследования пациентов (ФГДС, УЗИ органов брюшной полости, МРТ) с целью исключения скрытых кровотечений.

Диагностика: необходимые анализы

Болезнь Виллебранда диагностируется с помощью лабораторных методов, включающих следующее:

  • исследование на антиген фактора Виллебранда. Необходимо для определения количества фактора в крови;
  • агрегация тромбоцитов с ристоцетином в плазме. Этим исследованием производят оценку эффективности действия фактора, а именно — определяют показатели склеивания тромбоцитов, которые при наличии патологии будут снижены;
  • активированное частичное тромбопластиновое время (АЧТВ). Методика, позволяющая оценить необходимое количество времени для формирования сгустка крови. При наличии патологии это время будет увеличено;
  • определение коагулянтной (свёртывающей) активности VIII фактора. При заболевании бывает в норме или несколько снижено;
  • искусственный вызов кровотечения для определения времени его продолжительности. При патологии — увеличено;
  • коагулограмма №3. Комплексный анализ системы кроветворения, выявляющий любые патологические изменения в этой области; Коагулограмма — это набор показателей крови, указывающий на процесс свертываемости
  • общий анализ крови — для оценки состояния здоровья в целом.

Более обширная диагностика проводится при наличии симптомов, характерных для III типа болезни, т. к. в этом случае велика вероятность постановки неверного диагноза из-за сложностей дифференциации с гемофилией.

Дифференциальная диагностика с гемофилией: характерные отличия

Трудности диагностики заболевания заключаются в иногда возникающих проблемах дифференциации с гемофилией. Причины тому следующие:

  • патология проявляет себя не так явно, как гемофилия;
  • симптомы обеих патологий значительно различаются, хотя при первом взгляде могут показаться схожими;
  • заболевание является малоизученным по сравнению с гемофилией.

Патология клинически отличается от гемофилии тем, что болеть могут и женщины, а геморрагический синдром не гематомный, а петехиально-пятнистый или смешанный. Кроме того, лёгкие формы заболевания диагностируются лишь в подростковом возрасте или во время проведения инвазивного вмешательства, в отличие от гемофилии, которая обнаруживается сразу после рождения. Ещё одно отличие в том, что кровотечение возникает сразу после травмы и после остановки не повторяется.

Причины и факторы риска

Заболевание наследуется по аутосомно-рецессивному или аутосомно-доминантному типу. Вероятность передачи заболевания от матери к ребенку составляет 50%, но только в 1/3 случаев присутствуют клинически значимые проявления болезни.

Основная причина возникновения патологии – нарушение гена, кодирующего фактор фон Виллебранда, который находится на коротком плече 12-й хромосомы.

При болезни Виллебранда нарушаются механизмы образования тромба

В результате мутации происходит ряд изменений:

  • отсутствие крупных мультимеров фактора Виллебранда;
  • повышение аффинности (прочности связи, сродства) фактора к тромбоцитарному рецептору GB-Ib в сочетании с отсутствием крупных мультимеров;
  • снижение аффинности фактора Виллебранда к тромбоцитарному рецептору GP-Ib без нарушения мультимерной структуры;
  • снижение аффинности фактора Виллебранда к фактору VIII и т. п.

Исходя из вариантов функциональных дефектов выделяются соответствующие типы болезни.

Поскольку заболевание генетическое, предотвратить его развитие не представляется возможным, но существует ряд мероприятий, позволяющих существенно снизить риск возникновения кровотечений:

  • отказ от приема нестероидных противовоспалительных средств;
  • исключение приема антиагрегантов (ацетилсалициловая кислота, клопидогрел);
  • регулярные профилактические осмотры;
  • предотвращение травмирующих воздействий.

Видео с YouTube по теме статьи:

Добавить комментарий

Ваш адрес email не будет опубликован. Обязательные поля помечены *